이에 statin제를 사용한 고전적인 대규모 전향적 임상연구들을 기존의 관동맥질환이 있는 환자를 대상으로 하여 심근경색의 재발이나 사망의 예방을 알아본 이차 예방 연구와 관동맥질환이 없는 환자를 대상으로 관동맥질환의 발병이나 이로 인한 사망을 예방하기 위한 일차 예방 연구로 나누어 기술하고, 이어서 최근에 발표된 중요한 임상 연구들을 간략하게 언급하고자 한다.
이차 예방 연구
(1) Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)
심근경색이나 협심증이 있고 콜레스테롤치가 213mg/dl 이상(평균 261mg/dl)인 4,444명의 고위험군의 환자를 5.4년간 추적 관찰한 연구로 simvastatin 10-40mg을 투여한 군은 위약군에 비해 총콜레스테롤은 26%， LDL 콜레스테롤은 36% 감소하였고 이 연구의 일차 종료점인 총 사망률은 30% 감소하였으며， 이차 종료점인 관동맥질환에 의한 사망은 42%， 뇌졸중은 30% 감소하였다. 또 이전의 지질강하제를 사용한 역학적 연구에서 더러 나타났던 암발생이나 사고사의 증가는 볼 수 없었다.
4S 연구는 statin제가 관동맥 질환의 이차 예방에 있어서 총 사망률도 감소시킨다는 것을 확실히 보여준 획기적인 연구로 간주되고 있다.
(2) Cholesterol and Recurrent Events (CARE)
섬근경색의 과거력이 있고 콜레스테롤치가 240mg/dl미만(평균 209 mg/dl)인 4,159명의 환자를 대상으로 5년간 관찰한 연구로 pravastatin 40mg을 투여한 군은 대조군에 비해 총 콜레스테롤은 20%，LDL 콜레스테롤은 28% 감소하였으며 일차 종료점인 심근경색 및 관동맥질환에 의한 사망은 24% 감소하였다. 또한 뇌졸중도 31% 감소하였다. 그러나 총사망률은 9% 감소에 그쳐 통계적 유의성은 없었다. 이 연구에서는 동맥경화의 유발 및 진행에 있어서 염증의 역할을 규명하기 위해 C-reactive protein도 함께 측정하였는데 혈청 CRP치가 최고 1/4에 속한 군이 최저 1/4에 속한 군에 비해 관동맥질환 재발율이 75% 높게 나타났다.
CARE 연구는 심근경색이 있는 환자에서 정상 범위내의 콜레스테롤치라도 statin 치료가 재발 방지에 도움이 된다는 것을 확인시켜 준 연구로 기록된다.
(3) Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)
심근경색이나 불안정 협심증의 병력이 있고 콜레스테롤치가 155-271mg/dl에 걸쳐 광범위하게 분포하는 9,014명의 환자를 대상으로 6.1년간 관찰한 연구로 pravastatin 40mg을 투여한 군에서 관동맥질환 사망율은 24%，총 사망율은 22% 감소하였다. 그리고 뇌졸중은 19% 감소하였다.
이 연구는 많은 환자를 대상으로 넓은 범위의 콜레스테롤치에 걸쳐 statin제가 관동맥질환의 이차 예방에 유효하다는 것을 입증한 것으로서, 이들 연구자의 주장에 따르면 pravastatin을 6년간 투여하면 1,000명당 30례의 사망과 28례의 비치명적 심근경색 그리고 9례의 비치명적 뇌졸중을 예방할 수 있다고 한다.
일차 예방 연구
(l) West Of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)
심근경색의 병력이 없고 콜레스테롤치가 252mg/dl 이상(평균 272mg/dl)인 6,596명의 남성만을 대상(평균55세)으로 4.9년간 관찰한 연구로 pravastatin 40mg 투여군이 대조군에 비해 심근경색 및 관동맥질환 사망이 31%, 총 사망률이 22% 감소하였다. 뇌졸중은 11% 감소하였으나 통계적 유의성은 없었다.
이 연구는 심근경색의 병력이 없는 고위험군의 환자에서 관동맥질환의 일차예방에 statin 제가 유효하다는 것을 입증한 첫 대규모 전향적 연구로서， statin제의 이득은 치료 1년 이내에 벌써 나타나 세월이 흐를수록 대조군과의 격차는 점차 더 커짐을 보여주었다.
(2) AFCAPS/TexCAPS
이 연구는 총콜레스테롤치가 180-264mg/dl(평균 221mg/dl)로 일반 분포와 유사한 수치를 보이고 HDL 콜레스테롤치는 평균치보다 낮으며 동맥경화가 없는 중년 남녀 6,605명을 대상으로 5.2년간 관찰한 연구로 lovastatin을 투여했던 군이 급성 관동맥 (심근경색, 불안정 협심증，돌연사)의 발생이 대조군에 비해 37% 감소하였고 혈관재통술 (revascularization)도 33% 감소하였다. 그러나 총 사망률과 관동맥질환에 의한 사망은 예수가 적어 통계적 차이는 인지되지 않았다.
그리고 하나 흥미로운 사실은 HDL 콜레스테롤치가 낮은 사람일지라도 CRP치가 높을 경우에는 statin 치료가 관동맥질환의 예방에 유효하였으나 CRP치도 낮은 경우에는 효과가 없었다고 한다.
AFCAPS/TexCAPS 연구는 비교적 심혈관질환의 위험도가 낮은 일반인도 statin제를 투여받으면 관동맥질환의 발생을 감소시킬 수 있다는 것을 확인시켜 준 의미있는 연구이다.
최근의 중요 임상 연구
(1) Heart Pretection Study (HPS)
심혈관 질환의 위험인자를 갖고 있는 20,536명(여자 24.7%)을 대상으로 simvastation 40mg 과 antixidant vitamin( α-tocoperol, ascorhic acid, β-carotene)의 효과를 5년간 비교 관찰한 연구로 simvastatin은 주요 심혈관 질환의 발생은 24%, 총사망률은 13%, 심혈관질환 사망률은 17% 감소시켰다. 그러나 antixidant vitamin은 심혈관 질환의 이환률 및 사망률에 별 영향을 미치지 못하였다. 이 연구에서 LDL 콜레스테롤 기저치가 116mg/이 이하로 낮은 경우에도 simvastatin 치료가 유효함을 보여주었다.
(2) Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA)
심혈관 질환의 위험인자를 3개 이상 갖고 기저 LDL 콜레스테롤이 132mg/이 이하인 고혈압 환자 10.305명 (여자 18.8%)를 대상으로 atorvastatin 10mg의 효과를 본 연구로 atorvastatin이 LDL 콜레스테롤을 29%, 사망률은 36%나 감소시켜 3.3년만에 조기 종료되었다. 그리고 2.2년 더 연장하여 관찰한 ASCOL-LLA Extension 연구에서는 위약과의 격차가 계속 유지되었다.
(3) Prospective Evaluation of Pravastatin in the Elderly(PROSPER)
70세 이상의 심혈관질환 고위험군 노인 5.804명(여자52%)을 대상으로 Pravastatin 40mg을 투여하여 3.2년 동안 관찰한 연구로 일차종료점인 관동맥질환 사망, 비치사성 심근경색, 뇌줄중의 발생을 15% 감소시키고, 관동맥질환 사망은 24% 감소시켰다. 이 연구는 pravastatin 치료가 노인과 여자에서도 차이 없이 다 같이 효과적임을 입증하였다.
(4) Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT)
총콜레스테롤치가 240mg/dl 미만인 급성관동맥 증후군 환자(4.162명)를 대상으로 statin을 중등도(pravastatin 40mg)과 고강도(atovastatin 80mg)로 투여했을때 심혈관 질환의 발생을 비교한 연구이다. 대상 환자들의 평균 기저 LDL 콜레스테롤은 106mg/dl 이었으며 중등도 요법 및 고강도 요법으로 중앙치를 각각 95mg/dl 와 62mg/dl 로 낮추었고 pravastatin 40mg 군에 비해 atorvastatin 80mg 군에서 사망률이 16% 더 감소하였다. 그러나 항생제인 gatifloxacin은 위약과 비교하여 차이를 보여주지 않았다.
이 연구는 급성관동맥 증후군 때 조기에 고강도의 statin 치료가 효과적임을 시사해 주고 있다. (한편 MIRACL 연구에서는 급성관동맥 증후군 환자에게 atorvastatin 80mg을 투여하고 16주간 관찰하였더니 심근허혈로 인한 입원이 의미있게 감소하였다고 한다. 이는 statin이 조기에 혈관내피세포 회복작용을 나타내기 때문으로 생각된다.)
(5) Reversal of Atherosclerosis with Lipitor(REVERSAL)
관동맥 조영술 상 20% 이상의 협착을 보이고 LDL 콜레스테롤 치가 125-210mg/dl 인 654명을 대상으로 statin의 중등도 요법(pravastatin 40mg)과 고강도 요법(atorvastatin 80mg)의 치료 결과를 18개월 후에 혈관내 초음파로 관찰한 연구로 전체 죽상경화반 용적이 pravastatin 군은 처음에 비해 2.7%증가하였으나, atorvastatin 군은 0.4% 감소하였다. (한편 rosuvastatin 40mg을 투여한 ASTEROID 연구(507명)에서는 24개월 후 죽상경화반 용적이 0.79%퇴축을 보였다.)
(6) Treating to New Targets (TNT)
안정적인 관동맥질환 환자 10,001명을 대상으로 중등도와 고강도 statin(atorvastatin 10mg과 80mg)의 치료 효과를 4.9년에 걸쳐 비교한 연구로 일차종료점인 심혈관 사망, 비치사성 심근경색, 심정지, 뇌졸중이 고강도 요법군에서 22% 더 감소하였다. 이 연구는 관동맥 질환 때 LDL 콜레스테롤을 이전의 치료 목표점이었던 100mg/dl 이하로 더 떨어뜨려도 심혈관 질환의 위험을 더욱 감소시킬수 있음을 보여준 연구이다.
(7) Femofibrate Intervention and Evaluation and Event Lowering in Diabetes (FIELD)
9795명의 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 fenofibrate의 효과를 5년에 걸쳐 관찰한 연구로 관동맥 질환 사건 및 사망률은 감소시키지 못하였지만 비치사성 심근경색, 총 심혈관 사고, 관동맥 재개통술, 당뇨병의 미세혈관 합병증인 단백뇨 및 당뇨병성 망막 질환의 레이저 치료는 유의한 감소를 보였다. (한편 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 atorvastatin 10mg을 투여한 CARDS 연구에서는 급성 관동<
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