1. Statin의 작용과 부작용
Statin은 주로 간에서 작용을 하며 콜레스테롤의 전구물질인 mevalonate의 합성에 관여하는 HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase를 억제하여 세포내 콜레스테롤 생합성을 억제되면 세포가 혈중 저밀도지단백 콜레스테롤(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)을 섭취하는 LDL 수용체의 발현을 증가시켜 혈중 LDL-C을 저하시킨다. 또한, 고밀도지단백 콜레스테롤(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)은 증가시키며, 중성지방(triglycerides)을 감소시키는 지질 개선 효과를 가지고 있다. Statin은 약제에 따라 콜레스테롤 감소효과가 다른데 atorvastatin 10mg의 LDL-C 감소효과를 나타내는데 simvastatin 20mg, lovastatin 40mg, pravastatin 40mg이 필요하다. 콜레스테롤 강하의 역가는 최근에 개발된 rosuvastatin이 가장 역가가 높고 atorvastatin > simvastatin > pravastatin > fluvastatin 순서이다. Statin은 초기 용량으로 감소하는 LDL-C 정도(%)가 종류에 따라 다르지만, 종류에 상관없이 초기 용량을 2배로 증량해도 LDL-C은 초기 농도의 6% 밖에 감소하지 않는 6% rule이 있다.
Statin은 약제마다 반감기가 다른데, rosuvastatin과 atorvastatin은 반감기가 길어 하루 중 어느 때 복용해도 좋지만, 나머지 statin은 반감기가 1~4시간 정도이므로 밤에 복용하도록 처방해야 효과가 좋다. 최근 국내 모 제약회사에서는 simvastatin의 반감기(2시간정도)를 대폭 늘리기 위해 서방형 제제를 개발하여 저녁에 복용해야하는 불편함을 개선할 수 있는 가능성을 제시하였다. Statin은 투여 후 약 3일이 지나 평형 상태에 도달하며 2주가 되면 콜레스테롤 감소효과가 최고에 이르기 때문에 statin 처방 후 한 달 정도에도 콜레스테롤 수치가 계속 높으면 statin 용량을 증량해야 한다.
Statin의 가장 흔한 부작용은 간독성이며, 극히 드물지만 치명적인 횡문근융해증(rhabdomyolysis)을 일으킬 수 있다. 간효소(AST/ALT)의 증가로 정의되는 간독성은 대개 1000명당 1~2명 정도로 보고되고 있다. Statin 사용으로 인한 간독성은 대부분 statin 중단 후 정상으로 회복되는 것으로 알려져 있다. 근육효소(CK)가 증가하는 근육병증이 부작용으로 나타날 수 있으며, 치명적인 횡문근융해증은 극히 드물다. 이러한 부작용은 statin의 용량(mg)에 비례한다. 따라서 LDL-C 감소를 위해 용량을 올리기 보다는 역가가 높은 statin을 저용량으로 처방하는 것이 부작용의 측면에서는 유리하다고 할 수 있다. Statin에 의한 근육독성이 발생할 위험이 높은 경우는 고령, 여성, 마른 경우(낮은 체질량지수), 신기능 및 간부전, 전신 쇄약 사애, 과다한 알콜 섭취 등이 있으므로 환자의 특성을 고려하여 statin을 처방하는 것이 부작용을 줄일 수 있다.
Statin은 혈중 콜레스테롤을 감소시키는 이외에도, 혈관확장기능을 하는 nitric oxide를 합성하는데 필요한 내피세포의 nitric oxide synthase를 자극하고 upregulation 시키며, 항산화 작용이 있어 혈관 내피세포의 기능을 개선시킨다. 또한 평활근 세포의 증식을 억제하고, 혈소판 기능을 억제하여 항혈전 작용을 하며, 동맥경화반(plaque)의 안정화에 관여하고, 전신의 염증 반응과 혈관의 염증 작용을 감소시키는 작용이 있다. 이러한 여러 가지 기전으로 statin은 허혈성 뇌졸중을 감소시키며 4S, CARE, LIPID 등 대규모 임상연구를 통하여 증명이 되었다. 최근에는 statin의 항부정맥 효과에 대한 연구가 이루어지고 있으며, 골대사에 관여하는 등 다양한 효과("pleiotropic effect")를 가지고 있다고 알려져 있다.
2. Statin의 대규모 임상연구
심혈관 질환 발생의 1차 및 2차 예방에 있어서 statin의 대규모 임상연구 결과 LDL-C 감소에 따른 심혈관질환의 위험성 감소효과는 분명하다. 1990년대에 이루어졌던 4S, CARE, LIPID 연구에서는 관상동맥질환이 있으면서 혈중 콜레스테롤이 높은 환자들에서 statins이 심혈관계 사건 발생을 줄이는 2차 예방 혹은 사망률 감소효과를 나타냈으며, 관상동맥질환이 없는 환자를 대상으로 한 AFCAPS/TexCAPS, WOSCOPS 연구에서는 LDL-C 감소에 따라 심혈관계 질환이 적게 발생하여 1차 예방 효과를 보였다. 이러한 결과가 2001년에 발표된 성인에서 고지혈증 진단과 치료의 대표적 가이드라인인 National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel(NCEP ATP) III의 기초가 되었다. 이 지침에서는 관상동맥질환이 있거나 그에 상당한 위험이 있는 환자들에서는 LDL-C 목표를 100 mg/dL 미만으로 할 것을 권유하였다.
2000년대에 들어와서는 고콜레스테롤혈증 환자뿐만 아니라 평균이나 그보다 더 낮은 콜레스테롤 수준을 보이는 환자들에서 연구가 이루어졌다. HPS와 TNT 연구에서는 심혈관질환의 고위험군 환자들에서 LDL-C 농도가 낮지만 적극적인 statin 치료로 LDL-C을 더욱 저하시켰을 때 심혈관계 사고가 더 줄어든 것으로 나타났으며, 이 결과를 근거로 2004년 NCEP에서는 심혈관질환 위험성이 아주 높은 소위 “very high risk" 환자에서는 LDL-C을 70 mg/dL 미만으로 하자는 제안을 하게 되었다. ASCOT-LLA 연구에서는 혈중 콜레스테롤이 정상이면서 3개 이상 위험인자를 가진 고혈압 환자들에서 statin 치료가 관상동맥질환의 발생 위험을 placebo에 비하여 유의하게 감소시킨 것으로 나타나 혈중 콜레스테롤이 평균 농도인 중등도의 심혈관질환 위험을 가진 환자들에서 statin 치료의 이득을 시사하였다. 또한 PROVE-IT 연구에서는 급성 관동맥 증후군으로 입원한 환자들을 대상으로 조기에 고용량의 적극적인 statin 치료가 통상적인 statin 치료보다 사망 및 사건 위험을 줄이는 것으로 나타났다. 이와 같이 statin은 고콜레스테롤혈증 환자에서는 사망률을 줄이며, 혈중 콜레스테롤이 정상이더라도 고위험군에서는 심혈관계 사건을 줄이는 명약이 되었다.
한편, 대규모 연구들 대부분이 중년을 대상으로 하였지만, 노인에서도 statin은 4S, CARE, LIPID 연구에서 65세 이상의 노인과 65세 미만 환자들을 구분하였을 때 치료 효과 및 부작용에서 차이가 없었다. PROSPER 연구에서는 혈관질환을 가졌거나 위험이 높은 70세 이상에서 statin 치료가 placebo에 비하여 심혈관질환 사건과 사망률을 의미 있게 감소시킨 것으로 나타나 노인에서 statin은 효과적인 약물이라고 말할 수 있다.
한편, LDL-C이 정상이더라도 고밀도지단백 콜레스테롤(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)이 낮은 환자들과 중성지방이 높은 환자들에서 심혈관질환의 위험성이 높으며, HDL-C이 1% 증가하면 심혈관질환의 위험성이 2-3% 감소된다고 알려져 있다. Statin의 효과는 주로 심혈관 질환의 위험요소인 LDL-C을 줄여 심혈관질환 및 사건을 예방하며, statin은 HDL-C을 10% 정도 증가시키지만 fibrates나 niacin은 20-30% 정도 증가시키기 때문에, 혈중 중성지방이 높고 HDL-C이 낮은 환자들 혹은 LDL-C이 정상이고 HDL-C이 낮은 환자들에서 fibrates 치료는 이득이 있다는 일부 연구결과가 있다. 하지만 statin은 앞에서도 언급하였듯이 LDL-C이 정상인 군에서도 대규모 임상연구에서 그 효과가 뚜렷하다. 서로 다른 기전 때문에 statin과 fibrates 혹은 niacin을 병합치료한 연구들을 보면 병합치료 군에서 더 효과적으로 중성지방의 감소와 HDL-C 증가를 보였으나, 근염(myositis)의 합병증, 높은 약값, 예후에 대한 근거부족 등의 이유로 이러한 병합요법은 크게 보편화되어있지는 않은 실정이다.
현재까지 다양한 statins과 많은 대규모 임상연구들이 발표되었거나 진행 중으로 다양한 효과와 더불어 사망률 감소의 훌륭한 결과가 기대 되며, 이러한 결과에 따라 새로운 고지혈증 치료지침이 마련될 것이다. 최근 노인 인구의 증가, 당뇨병과 고혈압 등 성인병 증가, 대사증후군에 대한 관심 등으로 실제 임상에서 많은 고지혈증 환자를 만나게 된다. 이에 다양한 환자만큼이나 누적되는 많은 임상연구결과들을 철저히 분석하고, 환자 나름대로의 위험도를 층화하여(risk stratification) 그에 따라 생활요법을 포함한 적절한 치료를 선택하는 것이 환자의 심혈관위험<
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