1) 스타틴-피브레이트
스타틴 [3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitor]은 고지혈증 치료에 널리 이용되는 약물로 HMG-CoA reductase를 경쟁적으로 억제하고, 콜레스테롤을 저하시키는 다른 약물보다 더 효과적으로 저밀도 지단백 콜레스테롤 (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)수치를 낮추고, TG가 증가된 환자에서 TG를 저하시키는 효과를 가지고 있다. 스타틴은 콜레스테롤 생산의 속도 제한 효소인 HMG-CoA reductase의 작용을 억제하여 간 내의 콜레스테롤 농도를 감소시키고 그 결과로 LDL 수용체의 발현을 증가시켜 LDL과 LDL 전구체의 혈중 농도를 감소시킨다. 또한 스타틴은 아포지단백 B-100의 간 내 합성을 방해하고 TG가 풍부한 지단백의 합성 및 분비를 감소시킨다. 스타틴은 지질 저하 효과 이외에도 여러 가지 효과를 나타내는 것으로 증명되었고, 혈관 염증 반응을 줄이고 내피 세포 기능을 개선시키며, 혈소판 응집과 혈전 형성을 억제한다. 스타틴은 LDL-C을 감소시키는 효용성과 탁월한 수용성과 안전성 때문에 고지혈증 치료에 널리 이용되고 있다. 관상동맥 질환이나 고지혈증의 유무에 따른 스타틴에 대한 임상시험에서 스타틴이 주요한 관상동맥 질환의 상대적 위험도를 유의하게 감소시키고 고 위험군의 환자에서 절대적인 이점을 준다는 것이 입증되었다.
피브레이트는 HDL-C을 증가시키고 TG를 감소시키며 추가로 스타틴에 비해서는 미약하지만 유의하게 LDL-C을 감소시키는 작용을 나타낸다. 피브레이트는 peroxisome proliferator activated receptor alpha (PPAR-α)에 작용하며 심혈관계 질환, 특히 비치명적인 심근경색의 위험도를 감소시키는데 효과를 보인다. 피브레이트는 핵내 전사인자를 활성화시킴으로써 효과를 나타내는데 PPAR-α와 결합하여 지질대사와 관계있는 수십 개 이상의 유전자를 활성화시킨다. 즉 HDL의 주된 지단백인 apo A1 과 A2의 발현을 증가시키고, lipoprotein lipase와 insulin receptor의 발현을 증가시켜 대사증후군과 당뇨병으로의 진행을 억제시킨다.
스타틴-피브레이트 병합치료 시 각각의 단독치료에 비해 우수한 지질개선 효과가 있으며, 죽상 동맥경화반을 안정화시킴으로써 뇌졸중의 위험도를 감소시킨다고 보고되고 있다. Fluvastatin Alone and in Combination Treatment (FACT) 연구에서 fluvastatin 40㎎과 bezafibrate 400㎎을 병합 투여한 경우 LDL-C을 24% 감소시켰고, TG를 38% 감소시켰으며, HDL-C을 22% 증가시켜 각각의 단독치료보다 우수한 지질 개선효과가 있음을 보여주었다. 복합형 고지혈증 환자를 대상으로 simvastatin 단독요법 (20mg)과 simvastatin (20mg)+ fenofibrate (160mg) 병용 요법을 비교한 SAFARI trial (Effectiveness and Tolerability of Simvastatin Plus Fenofibrate for Combined Hyperlipidemia)은 18주간, 다기관, 무작위, 이중맹검으로 실시된 연구로서 병용요법군에서 TG가 43％, LDL-C이 31.2％ 감소하였고, HDL-C은 18.6％ 증가하여 복합형 고지혈증 환자의 관리에 있어 simvastatin + fenofibrate 병용요법은 유익한 치료선택이 될 수 있다는 결론이 내려졌다. 고 등은 혈중 콜레스테롤과 TG 농도가 모두 200㎎/dL 이상인 복합형 고지혈증 환자 56명을 대상으로 아토바스타틴 (10㎎)과 페노피브레이트 (200㎎) 병용요법과 각각의 단독요법의 효과를 비교하였다. 고 등의 연구결과 아토바스타틴과 페노피브레이트 병용요법이 단독요법과 비교해 고지혈증을 유의하게 개선시켰고, 염증반응을 감소시켰으며, 아디포넥틴 수치와 인슐린 민감도에 대한 효과가 컸으며 내피세포 기능을 유의하게 향상시켰다고 하였다. 하지만 Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) 연구 에서는 스타틴-피브레이트 병용요법이 각각의 단독요법에 비하여 LDL-C 및 TG의 개선 효과는 우수하였으나, 약제에 따른 부작용의 차이가 있어 주의를 요한다고 하였다.
대부분의 스타틴은 간으로 배설되는 반면에 피브레이트는 glucuronide conjugate 형태로 신장으로 배설되어 두 약제의 병용은 cytochrome P450 metabolic pathway를 피할 수 있어 이론적으로는 안전하다고 볼 수 있다. 하지만 이 두 약제를 함께 사용하게 되면 횡문근융해증과 심각한 부작용의 발생이 증가한다는 보고가 있어 병용요법에 대한 우려의 목소리도 있다. 여러 연구결과를 종합해보면 병용요법을 하였을 때 횡문근 융해증이나 근육증 같은 근육 손상의 발생 빈도는 0.12%이며, 고령, 여성, 간 혹은 신장질환, 당뇨병, 갑상선 기능 저하증, 수술, 외상, 과다한 음주 및 운동을 한 경우 증가한다고 한다. 현재까지 여러 연구에서 스타틴-피브레이트 병용요법의 안전성과 유용성을 보여주었으나 아직까지 스타틴-피브레이트 병용요법의 심혈관 사고에 대한 효과를 증명한 대규모 연구는 미흡한 실정이다. 현재 simvastatin으로 치료중인 당뇨병 환자에서 fenofibrate의 장기간 효능 및 안정성을 알아보고자 계획된 ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) 연구가 진행 중이며, ACCORD 연구의 결과가 나오면 스타틴-피브레이트 병용요법의 효과 및 안정성에 대한 보다 명확한 자료를 제시할 수 있을 것으로 보인다.
스타틴-피브레이트의 병용요법은 스타틴이나 피브레이트의 단독요법 혹은 콜레스테롤 흡수억제제, 오메가-3 지방산, nicotinic acid 등과 같은 다른 지질저하제의 추가나 다른 약제간의 병합요법으로도 치료목표수준에 도달하지 못하는 복합 고지혈증을 가진 환자에게 추천된다. 신기능, 간기능, 갑상선기능이 정상이어야 하고 cyclosporine, protease inhibitor 혹은 cytochrome P450(especially 3A4)를 통해 대사되는 약물을 복용하고 있지 않아야 한다. 합병증을 줄이기 위해 두 약제 모두 저용량부터 서서히 증량하면서 병합하여야 하며 근육독성을 확인하기 위해 적어도 3개월마다 creatine kinase의 검사가 필요하다.
2) 스타틴-니아신
니아신은 스타틴이나 피브레이트에 비해 HDL-C를 유의하게 증가시키는 것으로 알려져 있으며, 이상지질혈증 환자를 대상으로 한 여러 연구에서 하루 니아신 서방정 1000mg을 투여하였을 때 HDL-C이 15％ 정도 증가하였고, TG는 35％ 정도 감소하였으며, LDL-C는 15％ 정도 감소하였다. 니아신은 HDL Apo A-1 흡수 및 제거에 관여하여 Apo A-1을 증가시켜 HDL 및 HDL2를 증가시키며, 지방조직에서 지방산 운반을 감소시키고 지방산 합성 및 에스테르화를 감소시켜 TG 합성을 감소시킨다. ARBITER2 (ARterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing cholesterol) 연구는 HDL-C가 45㎎/dL 미만인 관상동맥질환자 중 스타틴 치료를 받아온 167명을 대상으로 스타틴-니아신 두 약물 병용이 HDL-C 증가와 심혈관보호에 미치는 효과를 알아보았는데, 치료 1년 후 병용투여군의 HDL-C는 21％ 증가하여 단독요법군에 비해 유의한 증가를 보였고 병용투여군에서 경동맥내막중막두께에 있어서 변화가 없었으며 심혈관계 사건 또한 낮은 발생률을 나타냈다. 최근 SEACOAST 연구가 발표되었는데 복합 이상지혈증을 가진 319명의 고위험군 환자에서 niacin extended release plus simvastatin (1,000/20 and 2,000/20 mg/day)의 효과를 simvastatin monotherapy (20 mg/day)와 비교하였는데, 각각의 단독요법에 비해 병용요법이 여러 지질 지표를 개선시켰고 안정성에 있어서도 각각의 단독요법과 유사하다고 하여 고위험군 복합 이상지혈증 환자에서 스타틴-니아신 병용요법의 필요성을 보여주었다.
3) 스타틴-에제티미브 (이지트롤)
혈중 콜레스테롤은 간에서의 합성과 장에서의 흡수 등 2가지 경로를 통하여 그 혈중 수치가 결정된다. 에제티미브는 장관 내에서 식이 및 담즙 콜레스테롤의 전위를 저해하는 새로운 콜레스테롤 흡수 억제제이다. 에제티미브는 apical cholesterol export pump인 ABC transporter와 결합하여 콜레스테롤 흡수를 억제하는데 ABC transporter는 장관세포의 brush border에 위치하며 식이 콜레스테롤의 efflux를 촉진하여 콜레스테롤 흡수량을 조절한다. 스타틴은 콜레스테롤 합성을 억제하고, 에제티미브는 TG나 지용성 비타민의 흡수에는 영향 없이 장에서의 콜레스테롤의 흡수를 억제하여 이중 억제효과를 통해 혈중 콜레스테롤을 감소시킨다. 에제티미브과 심바스타틴의 병합요법 (Ezetrol)은 스타틴 단독요법에 비해 LDL-C을 의미 있게 감소시킴이 여러 연구에 의해 밝혀졌다. 하지만 최근 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 에제티미브과 심바스타틴의 병합요법의 효과에 대한 연구가 NEJM에 보고되었는데 심바스타틴 80mg과 에제티미브 10mg 병용요법을 사용하였을 때 단독요법에 비해 LDL-C과 C-reactive protein은 유의하게 감소시켰으나 intima-media thickness에 있어서는 유의한 차이를 보이지 못했다고 하였다.
4) 결론
고위험군의 고지혈증 환자와 복합 고지혈증 환자에서 효과적인 지질개선 효과를 기대하고 심혈관 사고의 발생을 줄이기 위하여 고지혈증 약제의 병용요법이 필요할 수 있다. 또한 병용요법을 통하여 효과적인 지질개선 효과와 더불어 약제
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