Fibrate의 임상적 사용은 40년 이상이나 되어 1970년대 초에 이미 임상 연구를 통하여 심혈관질환의 예방에 중요한 역할을 한다는 사실이 알려졌다[1-3]. 그러나 초기에 사용된 clofibrate가 1980년 세계보건기구에서 시행한 연구에서 사망률을 증가시키는 연구 결과가 나오면서[4] 이 약제의 사용에 우려가 생겼으나, 1987년 gemfibrozil을 사용하여 시행된 헬싱키 심장 연구(Helsinki Heart Study: HHS)에서 심장질환이 없는 non-HDL 콜레스테롤이 높은 중년 남성에서 주요 심장 사건(major cardiac event)을 34% 감소시키는 결과가 발표되면서[5] 새롭게 각광을 받기 시작하였다.
그러나 주로 혈중 중성지방을 감소시키고 고밀도 지단백(high-density lipoprotein: HDL) 콜레스테롤은 증가시키는 효과가 잘 알려져 있다. 저밀도 지단백(low-density lipoprotein: LDL) 콜레스테롤을 감소시키는 효과는 statin에 비해 다소 약한 면이 있어 췌장염을 일으킬 정도의 심한 고중성지방혈증에서는 1차 약제로 사용이 권장되지만 일반적으로는 statin 다음의 2차적 약제로 인식되고 있다. 이 계열의 약제로는 clofibrate에서 유래된 bezafibrate, ciprofibrate, fenofibrate, gemfibrozil등을 들 수 있다.

1. 작용 기전
Fibrate는 peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-α)를 활성화시켜서 지방분해(lypolysis)를 촉진하고 간에서의 지방산(fatty acid)의 흡수를 증가시키고 중성지방의 생산을 감소시킨다. LDL 수용체에 친화성을 갖는 물질의 생성을 통하여 LDL의 제거를 증가시키고 초저밀도 지단백(very low-density lipoprotein:L VLDL)과 HDL의 교환을 감소시키고 HDL 생성을 증가시켜서 ATP-binding cassette protein-A1 매개의 콜레스테롤 역수송의 역할을 활성화시킨다.
사실상 fibrate는 LDL의 감소효과는 미미한 것으로 나타나고 있으나 LDL의 크기와 수에 있어서 좋은 효과를 보여서 죽상동맥경화를 잘 조장할 수 있는 소위 작고 치밀한(small dense) 구조의 LDL을 입자가 좀 더 크고 덜 치밀한 구조로 변환시켜주는 효과를 가지고 있다. 이러한 LDL은 LDL 수용체에 높은 친화력을 가져서 죽상동맥경화에 위험도가 낮아지게 된다. 실제로 Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT)의 연구 결과에서 보면 fibrate 계열의 약제인 gemfibrozil이 오히려 LDL을 미미하게(4% 정도) 증가시켰지만 LDL의 크기를 증가시키고 총 LDL의 개수를 감소시켜서 관동맥 심질환(coronary heart disease: CHD)을 감소시키는 결과를 보여주었었다. 또한 fibrate는 작은 크기의 HDL 수를 증가시켜서 HDL 표면적을 크게하고 HDL 매개의 콜레스테롤 역수송을 증가시키는 효과를 나타내며 중성지방과 중성지방이 풍부한 intermediate-density lipoprotein(IDL)을 감소시켜 역시 CHD 진행의 위험을 감소시키는데 도움을 줄 수 있다.
Fibrate는 또한 여러 apolipoprotein에도 영향을 주는데 특히 LDL 수용체의 주요 ligand인 apolipoprotein E(apo E)를 감소시키며 apo E 매개의 중성지방 제거를 방해하는데 관여되는 apolipoprotein C-III를 감소시키고 LDL 수용체의 ligand이며 VLDL, IDL, LDL 및 lipoprotein (a)의 구성 단백인 apolipoprotein B도 감소시킨다. HDL의 구성 단백질인 apolipoprotein A-I을 증가시킨다.
염증 및 혈전 형성에 관여되는 c-reactive protein(CRP) 및 plasminogen activator inhibitor - I(PAI-I) 등의 표지자들도 일부 fibrate에 의해 감소되는 사실이 확인되어 있으며 불안정성의 파열되기 쉬운 죽상동맥경화판(vulnerable or rupture prone plaque)의 지표가 되기도 하는 lipoprotein-associated phospholipase A2가 fenofibrate 치료 후에 다른 statin제와 거의 동일할 정도로 감소시켰다는 사실은 주목할 만하다.

2. 심혈관질환의 발병 및 사망률에 대한 연구 결과
1) WHO trial, 1978
처음으로 시행된 10,627명의 대규모 연구로서 지금은 사용되지 않는 clofibrate를 사용하여 위약과 비교한 연구로서 비치명적 심근경색증을 20% 감소시켰으나 관동맥 심질환의 사망률의 감소에는 차이를 나타내지 못 하였다[6].
2) HHS (Helsinki Heart Study), 1987
높은 LDL 콜레스테롤(평균 189 mg/dL)과 비교적 정상적인 HDL 콜레스테롤(평균 47 mg/dL)을 갖는 비교적 젊은(평균 연령 47세) 4080명의 남성에서 gemfibrozil을 사용하였을 때 위약에 비교하여 비치명적 심근경색증과 심혈관질환 사망률을 상대적으로 34% (p < 0.02) 감소시킨 결과를 보여 주었다[7].
3) VA-HIT (Veterans Affairs High Density Lipoprotein Intervention Trial), 1999
낮은 HDL 콜레스테롤(평균 32 mg/dL)과 LDL 콜레스테롤(평균 112 mg/dL)을 갖는 비교적 고령(평균 연령 64세)의 관동맥 심질환이 있는 남자 환자 2531명에서 관동맥 심질환과 비치명적 심근경색증으로 인한 사망률의 감소효과가 gemfibrozil을 사용하여 HDL 콜레스테롤을 증가시키고 중성지방을 감소시킴으로 나타날 수 있는지를 확인한 연구이다. 위약에 비하여 관동맥 질환은 22% 감소가 나타났으며 뇌졸중도 31% 감소되었다[8].
4) BIP (Bezafibrate Infarction Prevention) study, 2000
관동맥 심질환이 있는 평균 연령 68세이고 HDL 콜레스테롤이 45 mg/dL 미만이고 중등도의 고콜레스테롤혈증이 있는 3090명에서 심근경색증의 재발률은 bezafibrate 군과 위약군에서 의미있는 차이는 없었다[9]. 하부분석 연구에서 중성지방이 200 mg/dL 이상인 군에서는 bezafibrate의 관동맥 심질환의 감소 효과가 나타났으며 이러한 효과는 HDL 콜레스테롤이 35 mg/dL 미만일 때의 환자에서 지속적으로 나타났다. 대사증후군으로 정의되는 1470명의 환자에서 분석한 결과는 심근경색증과 관동맥 심질환의 사망률이 상대적으로 25% 감소되는 결과를 보여 주었다[10].
5) FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) study, 2005
당뇨병 환자 9795명을 대상으로 하였으며 대부분(78%)은 심혈관질환의 기왕력이 없던 환자였으며 대부분은 남성이었다. Fenofibrate를 사용하여 LDL 콜레스테롤은 12%, 중성지방은 29% 감소시켰으며 HDL 콜레스테롤은 2% 증가시켰다. 심근경색증의 처음 발병을 감소시키거나 관동맥 심질환으로 인한 사망률을 감소시키는 효과는 나타나지 않았다. 비치명적 심근경색증을 24%, 관동맥 혈관확장술의 경우를 21% 감소시키는 효과가 의미있게 나왔지만 통계적 의미는 없더라도 19% 정도의 치명적 관동맥 심질환의 증가를 보였다. 그러나 위약군의 58% 그리고 fenofibrate 군의 31%에서 statin을 사용하고 있어서 이러한 statin의 효과를 고려하여 재분석하여보니 fenofibrate는 관동맥 심질환의 위험을 19%(p = 0.01), 총 심혈관질환을 15%(p=0.004) 감소시키는 것으로 확인하였다[11].

3. 안전성 및 부작용
Fibrate는 일반적으로 안전성이 있다고 확립되어 있으며 비교적 경한 부작용을 보이는데 가장 흔한 것은 속쓰림, 오심, 구토, 변비, 설사 등의 위장관 장애 증상이 약 5%의 환자에서 나타날 수 있으며 피부 홍조가 약 2%에서 나타날 수 있다[12]. 간효소의 상승이나 백혈구, 혈색소, 적혈구용적률의 경미한 감소가 나타날 수도 있다. 담석증이나 담낭염의 위험도가 증가될 수도 있어 담낭 질환이 있는 환자에서는 사용에 제한을 둘 필요성도 있다고 보여 진다. Gemfibrozil을 제외한 fenofibrate, bezafibrate, ciprofibrate에서는 가역적인 크레아티닌과 요소의 증가가 보고되기도 하였으나 실제 신장 혈류나 사구체 여과율에 변화는 없는 것으로 확인되었으나 신장 이식환자에서는 주의를 요할 수 있다[13]. 아주 드물기는 하지만 심각한 부작용으로 근염, 근육질환 혹은 횡문근융해증의 발현이 올 수도 있는데 특히 신기능장애가 있는 환자에서는 더욱 유념하여야 한다. 또한 fenofibrate의 경우는 비교적 안전하지만 gemfibrozil의 경우에는 statin과의 복합요법에서 이러한 부작용이 증가할 수 있어 주의를 요한다. Fibrate는 warfarin의 항응고효과를 증강시킬 수 있어 warfarin의 용량을 30% 정도 감소시킬 필요가 있다. Gemfibrozil의 경우 repaglinide와 함께 사용할 경우 repaglinide의 함량이 증가될 수 있어 혈당 검사를 자주해 볼 필요도 있으며 환자에게 저혈당에 대한 사전 교육이 필요할 수도 있다.

4. 맺는 말
Fibrate는 췌장염의 위험이 있을 정도의 중성지방이 너무 높은 경우에는 일차약으로 선택되어 사용하여야 한다. 당뇨병, 비만 및 대사증후군 환자의 증가로 인하여 fibrate의 사용이 앞으로도 중요한 위치를 점유하리라고 예상되며 필요한 경우 다른 지질 저하제와의 병합요법도 고려될 수 있다.

[참고문헌]
1. Physicians of the Newcastle upon Tyne region. Trial of clofibrate, in
the treatment of ischaemic heart disease. BMJ 1971;4:767-74.
2. Research Committee of the Scottish Society of Physicians. Ischaemic
heart disease: a secondary prevention trial using clofibrate. BMJ
1971;4:775-84.
3. The Coronary Drug Project Research Group. Clofibrate and niacin in
coronary heart disease. JAMA 1975;231:360-81.
4. Report of the Committee of Principal Investigators. W.H.O. cooperative
trial on primary prevention of ischaemic heart disease using
clofibrate to lower serum cholesterol: mortality follow-up. Lancet
1980;2:379-85.
5. Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primary
prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia.
Safety of treatment