국내 연구진이 예후가 좋지 않은 담관암의 유전자 분석을 통해 면역항암제 및 일반항암제에 대한 환자의 치료반응을 예측할 수 있는 주요 인자를 찾아냈다.

연세대 의대 공동연구팀의 이번 연구는 미국 간학회 대표 저널인 Hepatology(IF 14.679)에 ‘담관암의 분자적 특성 분석을 통한 일반항암제 및 PD-1/PD-L1 면역관문차단 항암제 반응 예측(Molecular Characterization of Biliary Tract Cancer Predicts Chemotherapy and PD-1/PD-L1 Blockade Responses)’이란 제목으로 4월 21일자에 게재됐다.

이 연구는 병리학-약리학-종양내과-간담췌외과로 구성된 다학제 연구팀의 협업으로 진행됐다. 박영년(병리학), 최혜진(종양내과) 교수가 교신저자로, 윤지훈(약리학, 현 하버드의대), 김민환(종양내과), 장미(현 일산병원 병리과) 교수가 공동 제1저자로 연구에 참여했다.

국내 암 관련 사망률 6위를 차지하고 있는 담관암은 예후가 좋지 않고 개인 간 병의 진행 정도 차이가 크다. 유방암, 폐암, 흑색종 등은 많은 연구를 통해 생존율 개선이 이뤄졌지만 담관암은 발병 기전에 대한 이해가 매우 부족하며, 발생원인, 조기 검진 방법이 아직 확립되지 않았다.

또 반응 예측 바이오마커가 없어 면역항암제에 효과가 있는 환자를 선택해서 임상연구를 진행할 수 없었다.

이러한 상황에서 연구팀은 면역항암제의 치료반응을 예측할 수 있는 주요 인자를 찾아내기 위해 연세암병원 췌장담도암센터에 내원한 재발성, 전이성, 절제불가능 담관암 환자 121명에게 시행된 종양 ‘차세대 유전자 염기서열 분석법(NGS)’ 검사 결과를 종합 분석했다.

분석결과 대부분의 담관암 환자에서 KRAS, HER2, SMAD4 등 다양한 종류의 유전자 돌연변이를 확인했다.

특히 간내담관암 환자는 △BAP1, IDH1/2 유전자 돌연변이가 많은 소담관(small duct) 유형 △KRAS, SMAD4 유전자 돌연변이가 많은 대담관(large duct) 유형의 두 유형으로 나눌 수 있었다.<그림1>

분석 결과 ‘대담관 유형이 소담관 유형의 담관암보다 항암제 반응이 더 좋지 않은 것’으로 나타났다.

또 최근 주목받는 항 PD-1/PD-L1 면역관문억제제로 치료받은 48명의 환자를 분석한 결과, 병리 조직 검사상 종양을 침투하는 ‘T 면역세포가 많은 환자’에서 면역항암제 반응이 좋았다.

반면 KRAS 돌연변이가 있거나, 많은 유전자 복제수 변이(copy number alteration)를 가진 환자의 약 95%는 면역항암제 치료에 반응하지 않았고, T 면역세포 밀도도 낮은 것으로 나타났다.<그림2>

이를 통해 연구팀은 면역항암제 반응을 예측하는 주요 인자로 △KRAS 유전자 돌연변이 △유전자 복제수 변이 △T 면역세포 침윤밀도를 주목했다.

연구팀은 “이번 연구를 통해 진행성 담관암 환자의 NGS 검사와 환자의 치료반응을 종합적으로 분석, 치료반응을 예측할 수 있는 종양의 유전적 특성을 밝혔다. 특히 ‘면역항암제 반응성이 유전자 돌연변이와 병리 검사상 T 면역세포의 침윤밀도에 따라 달라짐’을 확인해 담관암의 면역학적 특성을 이해하는데 크게 기여했다”고 연구의미를 전했다.

또 “담관암에서 면역항암제 효과를 예측할 수 있는 바이오마커를 제시하고, 면역항암제 저항성을 극복할 수 있는 환자 선택 및 다양한 병합 요법의 개발에 가이드를 제시, 정밀의료를 실현할 수 있는 밑거름이 될 것으로 기대된다”고 덧붙였다.

최관식 기자 다른기사 보기