화이자는 톨세트라핍을 모든 용량의 아토르바스타틴(리피토)과 병용투여한 결과 환자의 유해한 콜레스테롤(LDL-c) 수치는 유의하게 감소된 반면 유익한 콜레스테롤(HDL-c) 수치는 유의하게 증가됐다고 발표했다.

미국심장협회(AHA) 연례회의에서 소개된 2건의 2상 연구는 신약개발을 위한 연구로 톨세트라핍/리피토 치료요법이 심장질환 주요 위험인자인 LDL 콜레스테롤을 낮추고 HDL 콜레스테롤 수치를 효과적으로 높이는지 입증하기 위해 계획됐다.

약 500 명의 환자가 참여한 한 연구에서 톨세트라핍(60mg)과 리피토(10, 20, 40, 80mg)을 복용한 환자들은 HDL 콜레스테롤이 44∼66%까지 증가했으며 LDL 콜레스테롤은 41∼60%까지 감소했다.

화이자CMO(Chief Medical Officer) 조셉 훼즈코 박사는 “이번 연구는 리피토 단독으로 투여했을 때보다 톨세트라핍/리피토R를 투여했을 때 LDL 콜레스테롤은 낮추면서 HDL 콜레스테롤을 현저하게 증가시킬 수 있다는 것을 증명한다. 이러한 2상 연구결과는 임상시험의 마지막 단계인 3상 연구를 진행하는데 주축이 되었다. 3상 연구도 성공적이라면 의료전문가가 콜레스테롤 관리하는 방안이 진화할 것이며 환자들의 죽상 동맥경화증의 위험도 훨씬 줄어들게 될 것”이라고 말했다.

수많은 임상연구를 통해 LDL 콜레스테롤 수치를 낮추면 심장발작, 뇌졸중 및 심혈관질환으로 인한 사망의 위험을 감소시킨다고 입증된 바 있다. 한편 HDL 콜레스테롤의 주요한 효과 중 하나는 심장질환을 일으키는 동맥혈관벽과 같은 곳의 세포로부터 콜레스테롤을 간으로 다시 운반하는 것이다.

따라서 많은 연구자들이 HDL 콜레스테롤 수치를 높이면 환자에 있어서 심혈관 위험을 크게 감소시킬 수 있어 심혈관질환의 관리에 더 유익한 효과를 얻을 수 있을 것으로 기대하고 있다.

화이자가 개발 중인 톨세트라핍은 혈액에서 LDL 콜레스테롤과 HDL 콜레스테롤 사이에 콜레스테롤과 중성지방을 운반하는 단백질인 CETP(cholesterol-ester transfer protein)를 억제하며 작용한다. 톨세트라핍은 또한 LDL 콜레스테롤 수치를 낮추는데 기존연구에 따르면 리피토R와 병용하면 일관되게 그 효과가 증가하는 것으로 밝혀졌다.

이 연구에서 톨세트라핍/리피토R의 부작용은 스타틴 치료요법에서 통상 나타나는 부작용과 유사했다. 톨세트라핍60 mg/리피토R 복용군은 수축기 혈압이 2mmHg 가량 증가했는데 이는 앞으로 진행될 임상 제3상 임상시험에서 자세히 검토될 예정이다.

화이자는 톨세트라핍을 복용한 환자의 HDL 입자가 세포로부터 콜레스테롤을 제거하는지를 확인하기 위해 환자 40명이 참여한 다른 연구결과도 소개했다. 톨세트라핍 120mg을 복용한 환자는 위약군에 비해 HDL 콜레스테롤 수치가 역시 40∼60% 증가한 것으로 나타났다.

또한 톨세트라핍 복용환자는 HDL 콜레스테롤이 증가되면서 세포로부터 콜레스테롤을 이동시키는 기능도 향상됐음이 발견됐다. 이는 원래 HDL 콜레스테롤이 높은 환자에게 나타나는 기능적 효과와 유사한 것이다.

이번 연구는 HDL 콜레스테롤 증가를 위해 톨레트라핍으로 CETP를 억제하는 것이 환자에게 유의한 심혈관 이점을 제공할 수 있는 효과적인 방안이라는 중요한 정보를 제공한다고 훼즈코 박사는 말했다.

톨세트라핍/리피토 개발프로그램은 화이자가 현재까지 수행한 임상시험 중 가장 포괄적인 최대 규모의 연구프로그램이다. 화이자는 전 세계적으로 성인 사망의 주요 원인인 심장질환에 있어서 HDL 콜레스테롤의 역할과 혜택을 확립하기 위해 8억 달러 규모의 투자로 전 세계 수 백개 센터에서 약 2만5천명의 환자를 대상으로 연구를 진행하고 있다.

CETP(cholesterol-ester transfer protein)는 콜레스테롤을 조절하는 단백질로 유익한 HDL 콜레스테롤 운반체를 동맥 내에 플라크를 형성하는 "유해한" LDL콜레스테롤 운반체로 이동시키는 역할을 한다. CETP를 억제하면 콜레스테롤이 HDL 콜레스테롤에 부착된 상태로 남아 있어서 LDL 콜레스테롤로 이동하거나 부착되는 것을 방지할 수 있기 때문에 HDL 콜레스테롤 수치를 높일 수 있을 것이라고 예측하고 있다. 또한 연구자들은 CETP 억제와 HDL 콜레스테롤 증가로 심장 질환과 뇌졸중의 위험을 감소시킬 수 있다고 한다.

화이자의 연구진은 CETP를 억제할 수 있는 화합물을 개발하기 위해 수년간 연구를 진행해왔으며 예비연구를 통해 가장 가능성 있는 화합물로 현재 톨세트라핍으로 알려진 CP-529, 414을 발견했다. 이후 화합물의 물성을 향상시키고 톨세트라핍이 어떻게 작용하는지 이해하기 위해 수년간 연구를 계속 진행한 끝에 1999년 환자들에게 임상용으로 투약되기에 이르렀다.

훼즈코 박사는 “톨세트라핍/리피토R 임상프로그램은 세계적으로 콜레스테롤 저하제로 가장 널리 연구된 리피토의 입증된 효과에 기반해 진행됐다. 이제 3상 임상시험을 진행하면서 이 화합물이 유의하게 HDL 콜레스테롤을 증가시킴과 동시에 LDL 콜레스테롤을 감소시킴으로써 심혈관질환의 위험을 감소하는데 중요하고도 새로운 정보를 제공할 수 있을 것이라고 기대한다.”고 말했다.