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[특집]연구중심병원·제약산업 오픈이노베이션<2>
동반진단마커-항암제 동시개발 플랫폼을 활용한 난치암 개인맞춤치료제 개발
2019년 01월 09일 (수) 10:29:48 병원신문 webmaster@khanews.com
   
▲ 김현석 연세의대 의생명과학부 교수
위암은 세계적으로 연간 100만명 이상의 환자가 새로 발병하며, 국내 전체 암 사망자수에 있어서 3위에 해당할 정도로 중요한 질환이지만 현재까지 재발, 전이 위암에 대한 효과적인 치료제가 개발 되지 못하여 큰 난제로 남아있다. 연세의료원과 아시아 암 연구 그룹(ACRG) 등에서 최근 보고한 결과에 따르면 모든 위암의 코호트 데이터에서 재발, 전이와 강한 상관관계를 보이는 상피중간엽전이(EMT) 혹은 암줄기세포 (stemness) 특성이 활성화된 암 환자가 전체의 15%~43%에 해당하며 5년 생존률이 30% 미만으로 가장 예후가 나쁜 것으로 밝혀진 바 있다(Lancet Oncology 2018, Nature Medicine 2015).

EMT 현상은 치료제에 대한 내성이나 원격 전이의 원인이 되는 것으로 여러 논문에서 보고되고 있다. 현재 EMT 신호전달을 직접적으로 매개하는 여러 표적을 대상으로 특정 표적의 기능을 저해하는 물질들에 대한 임상연구가 진행 중이지만, 암세포를 죽이는 효과가 미미하거나 정상세포에 대한 부작용으로 인해 임상에 적용되지 못하고 있다. 이에 EMT 분자아형 위암에 대한 효과적인 치료표적과 동반진단 마커의 발굴이 절실히 요구되고 있다.

EMT가 활성화되는 원인은 암종이나 환자에 따라 매우 다양하며, 다양한 암돌연변이 뿐만아니라 다양한 후성유전학적인(epigenetic) 변화, 종양미세환경에 의해서도 유도되기 때문에 기존의 대형제약사 중심의 암변이 기반의 표적항암제 개발전략으로는 접근이 어려운 분야다. 따라서 다양한 유전적 백그라운드의 EMT가 활성화된 암이 가진 공통적인 특징을 파악하고 이를 공격할 수 있는 접근법이 요구된다. 이러한 목적을 달성하기 위해서는 종양의 이질성(heterogeneity)이 고려된 많은 수의 종양 모델을 시험대(test bed)로 활용하여야 한다. 필자가 속한 연구팀은 연구중심병원 육성 R&D 사업의 지원을 받아 폐암, 위암, 대장암, 췌장암 등 주요 암종에 대하여 환자유래 암세포주 패널을 구축하고 모든 암세포주에 대한 유전전사체 데이터 분석과 화학 스크리닝을 동시에 진행하여 특정 암변이 혹은 EMT 특성과 연관된 항암치료 신약 후보물질을 발굴하고 있다.

최근 3년간 위암 EMT 분자아형에 대해 선택적 치료효과를 갖는 물질을 발굴하였고 그 타겟과 기전을 보고하였다(Gastroenterology 2018). NAPRT(니코틴산을 이용하여 NAD+ 합성) 효소의 발현이 EMT가 활성화된 위암에서 억제되어 있고, 그로 인해 NAD+ 합성을 위해 대체 경로에 있는 효소인 NAMPT(니코틴아미드를 이용하여 NAD+ 합성) 효소의 기능에 의존성을 갖게된다는 사실도 최초로 발견하였다. 위암의 EMT 분자아형 암세포에서 NAPRT 효소발현의 억제는 베타-카테닌 (beta-catenin)을 안정화시켜 윈트(Wnt) 타겟 단백질들의 발현을 활성화시킴으로써 암세포 성장 촉진과 암줄기세포 유도를 통해 생존과 전이를 더욱 증가시킬 수 있다. 하지만 그 반대 급부로서 NAMPT라는 아킬레스건을 갖게 되는 것이다. 따라서 이를 약물로 억제할 경우 EMT 분자아형 암세포만 선택적으로 제거할 수 있게 된다 [그림 1]. 
   
▲ [그림 1]NamPT 저해제의 중간엽전이 (EMT) 분자아형 암세포에 대한 작용 기전

연구팀은 942명의 세브란스 위암 환자 종양의 면역 화학 염색 분석을 통하여 EMT 현상의 주요한 지표인 E-cadherin 단백질의 발현 소실이 NAPRT 단백질의 결핍과 매우 높은 상관관계를 가짐을 확인하여 연구결과의 임상적 유용성을 확인하였다. 또한, 연구팀은 암 빅데이터 분석을 통해 NAPRT의 발현억제가 위암뿐만 아니라 대장암, 췌장암의 EMT 분자아형에서도 광범위하게 나타남을 밝혀, 이번 연구를 통해 발굴한 NAMPT 억제제를 여러 난치성 암종에 확대 적용할 수 있음을 추가적으로 확인하였다. 연세대학교 의과대학 외과학교실 정재호 교수 연구팀과의 공동연구를 통해 환자유래 위암 이종이식 동물모델(PDX)을 활용하여 NAMPT 억제제에 의한 현저한 EMT 분자아형 위암의 종양성장 억제 효과를 in vivo에서 검증하는데 성공하였다[그림 2]. 

   
▲ [그림 2] NAMPT 억제제 (FK866)의 위암 EMT 분자아형 환자 유래 동물 모델(PDX)에서의 항암효과 (왼쪽패널)와 간전이 위암시료에서 동반진단마커인 NAPRT 발현소실의 예
NAMPT 억제제는 2000년대 초중반 바이오마커 없이 말기 암환자를 대상으로 1임상 연구가 진행된 바 있으나 높은 농도에서 혈소판 감소 등의 부작용이 나타나는 것으로 보고된 바 있다. 하지만 최근 이러한 부작용을 극복한 NAMPT 억제제가 다시 임상시험에 진입하며 표적에 대한 관심이 높아지고 있다. 더불어 연구팀은 EMT 타겟으로서의 가능성을 새로이 제시하면서 더욱 NAMPT 억제제 개발이 가속화 될 것으로 생각한다.

이에 연구팀은 NAMPT 억제제의 타겟 선택성을 극대화 하고 부작용을 최소화 할 수 있는 차세대 NAMPT 억제제 신약 후보물질을 개발하는 후속연구도 진행 하고 있다. 이를 위해 바이오마커-항암제 동시개발 플랫폼을 활용하여 신규 NAMPT 억제제 Hit 물질을 발굴하는데 성공하였다. 이 Hit 물질의 구조를 기반으로 연세대학교 약학대학/생명공학과 한균희 교수 연구팀과의 공동연구를 통해 새로운 NAMPT 억제제를 개발하고 주요 4개국 특허 출원을 완료하였다. 차후 기업으로의 기술이전을 통해 비임상시험, 임상시험을 거쳐 EMT가 활성화된 난치암 환자 치료에 적용할 수 있을 것이다. 또 바이오마커-항암제 동시개발 플랫폼은 자체 신약 후보물질 발굴을 위한 연구 외에도 국내외 제약사의 파이프라인에 있는 항암제 후보물질의 유효성을 평가하는 플랫폼으로도 활용이 가능할 것으로 기대하고 있다.  

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