리나글립틴(linagliptin)의 후기 임상시험 프로그램에 대한 새로운 데이터가 제46회 유럽당뇨병학회(European Association for the Study of Diabetes ; EASD)에서 발표됐다.

리나글립틴은 새로운 계열의 DDP-4 저해제로 하루 한 번, 단일 용량의 경구용 정제로서 현재 개발 후기단계에 있다.

이번 데이터 발표로 리나글립틴은 유의하고, 지속적인 혈당강하 효과를 나타낸다는 방대한 임상적 증거에 더해 고유한 약물동태학적 프로파일로 인해, 2형 당뇨병 환자의 신장애 정도에 따라 용량조절을 할 필요가 없다는 점을 추가로 입증했다.

베링거인겔하임은 2010년, 세계의 주요 국가에 리나글립틴의 시판허가를 위한 자료를 제출하고 있으며 가능한 빠른 시일 내에 2형 당뇨병환자들에게 이 새로운 약을 제공할 수 있기를 고대하고 있다.

DDP-4 저해제 중 특히 리나글립틴이 지닌 고유한 특성중 하나는 주된 배설경로가 신장이 아니라는 점이다. 어떠한 단계의 신장애 환자에게 투여된다 하더라도, 리나글립틴의 체내축적이 증가되지 않을 것이라는 가정을 지지하기 위해 약물 동태학 시험이 실시되었다.

그 결과 신장기능 저하가 리나글립틴 배설에 유의한 영향을 미치지 않는 것이 입증됐으며 신장애 환자의 리나글립틴 노출에는 미미한 변화만이 관찰됐다(중증의 신장애가 있는 2형 당뇨병환자의 리나글립틴 노출이 정상적인 신기능을 지닌 2형 당뇨병환자에 비해 1.4배 증가).

이는 리나글립틴의 넓은 안전성 범위와 함께 어떠한 단계의 신장애를 가진 2형 당뇨병환자이건 간에 리나글립틴의 용량조절은 필요하지 않다는 가정을 지지해 주는 것이다.

영국 Heart of England NHS Foundation Trust의 당뇨 및 내분비 임상 책임자인 안토니 바넷 교수(Prof. Anthony Barnett)는 “2형 당뇨병 치료는 환자가 건강한 혈당 수치를 달성하는 것뿐만 아니라, 이를 유지할 수 있도록 돕기 위한 총체적인 접근이 필요하다. 신장기능은 당뇨치료제 처방 시 고려되어야 할 중요한 요소다. 많은 2형 당뇨병환자들이 신장애를 가지고 있거나 혹은 신장애로 발전될 수 있는 심각한 위험에 처해있다”고 말했다.

그는 “현재 사용 가능한 DPP-4 저해제는 주로 신장으로 배설되기 때문에 많은 국가에서 진행된 신장애 환자에게는 이들 치료제를 권장하지 않고 있으며 어떤 나라들의 경우, 용량조절을 요구하거나 금기하고 있는 상황이다”라며 “현재까지 확인된 임상 데이터 결과 리나글립틴은 주요 배설경로가 신장이 아니라는 장점을 제시하고 있다. 신기능에 대한 추가적인 모니터링이 필요 없으며 신기능 감소에 따른 용량 조절 또한 필요 없다는 편리성은 의료진의 치료를 도와 줄 뿐 아니라 환자의 순응도를 개선시킬 것이다”고 말했다.

내약성을 보이지 못하거나 금기이기 때문에 메트포르민 치료가 적절하지 않고, 혈당이 잘 조절되지 않는 2형 당뇨병환자에 있어 리나글립틴의 안전성, 유효성 및 내약성을 평가한 3상 임상시험은 기존의 안전성 및 유효성을 재확인시켜 주었다.

중요한 것은 리나글립틴 군은 저혈당 발생률이 매우 낮았으며 관찰된 케이스도 경미한 수준이었다(리나글립틴 군의 1.3%).

두 군 간에 체중 변화의 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 두 군에서 보고된 전체적인 이상반응 발생율은 비슷했다(위약 48.7% vs 리나글립틴 40.4%).

리나글립틴 단독요법과 위약을 비교한 기존의 3상 임상시험을 통해 이미 24주 동안 1일 1회 투여한 5mg의 리나글립틴이 위약과 비교 시 유의적이고 임상적으로 의미 있으며 지속적인 혈당 조절의 개선을 가져온다는 것을 보여주었다(위약 보정 HbA1c 감소는 -0.7%).

이번에 발표된 새로운 18주간의 중간분석은 메트포르민 치료가 부적절한 환자에 있어 리나글립틴의 우호적인 유효성 프로파일을 더욱 지지하고 있다.

리나글립틴 5mg은 위약과 비교시 HbA1c 감소에 있어 임상적으로 의미 있고, 통계적으로 유의한 차이를 보여주었다(1차 결과변수).

리나글립틴과 위약 간에 통계학적인 유의한 차이는 이미 6주 및 18주 시점에 나타났으며 위약 보정 평균의 차이는 –0.6%였다(p<0.0001).

또한 공복혈장포도당(FPG) 수치에 있어 리나글립틴은 위약보다 우수하였다(기저치로부터 보정된 평균 변화는 –1.1 mmol/l (–20.5 mg/dl); p=0.0002).

메트포르민은 현재 2형 당뇨병환자들의 1차 표준 치료제로 사용되고 있다. 그러나 고용량의 메트포르민은 모든 환자에서 내약성이 없는 것으로 알려져 있어 메트포르민은 전반적으로 2형 당뇨병환자에 있어 제한적으로 사용되고 있다(메트포르민은 설사, 구역질 및 복부 팽만감과 같은 용량과 관련된 부작용이 있으며 잠재적인 유산산증의 위험도 있다).

이 연구는 신장애 환자를 포함 메트포르민이 금기된 혹은 내약성이 없어 메트포르민 치료를 할 수 없는 2형 당뇨병 환자군에서도 리나글립틴이 가치 있는 치료제가 될 것임을 시사하고 있다.

이번 EASD 연례학회에서 발표된 또 다른 3상 연구에서는 혈당이 충분히 조절되지 않는 2형 당뇨병환자에 있어 설포닐우레아에 대한 추가 치료로서의 리나글립틴 5mg의 안전성, 유효성 및 내약성이 평가됐다. 이 임상시험은 18주 동안 다기관, 무작위배정, 이중-눈가림, 위약-대조, 평행군 디자인으로 진행됐다.

1천명이 넘는 환자를 대상으로 한 지난 3상 임상시험에서는, 메트포르민과 설포닐우레아의 병용치료에 리나글립틴을 추가했을 경우 혈당조절의 유의한 개선을 나타내었다(평균 위약 보정 HbA1c 감소는 –0.6% 이었다; p<0.0001).

이번 새로운 임상시험은 비록 더 작은 환자군(n=245 무작위배정)을 대상으로 진행됐지만, 기저치대비 통계학적으로 유의하고, 임상적으로 의미 있는 HbA1c의 감소를 보여, 추가요법제로서의 리나글립틴의 유효성을 더욱 지지하고 있다(평균 위약 보정 HbA1c 감소는 –0.5%; p<0.0001).

또한 이 임상시험에서 전반적인 이상반응 발생률은 위약과 비슷했으며(각각 42.2% vs 42.9%), 더욱 중요한 것은 리나글립틴을 설포닐우레아 치료에 추가 했을 때, 저혈당 발생에 대한 유의한 위험증가가 없었다는 것이다(리나글립틴군에서 5.6% vs 위약군에서 4.8%).

리나글립틴 군에서 구제 요법을 필요로 한 환자의 비율은 위약군의 절반(7.6% vs 15.9%) 이었으며 두군 간 체중변화의 유의한 차이는 없었다.

설포닐우레아 제제는 저혈당과 체중증가와 같은 부작용이 흔하며 이는 용량증가 시 더 빈번히 발생하는 것으로 알려져 있으므로 이 시험으로부터 나온 안전성 결과는 중요한 발견이라 할 수 있다.

이 시험은 설포닐우레아 단독 치료로는 혈당이 충분히 조절되지 않는 2형 당뇨병 환자에 있어 리나글립틴이 안전하게 추가 요법제로 사용될 수 있는 잠재적 치료제일 수 있다고 결론 내렸다.