치료가 어려운 간세포암에서 면역항암치료 효과를 높일 길이 발견됐다.
삼성서울병원 소화기내과 백용한 교수, 혈액종양내과 임호영·홍정용 교수팀은 간암 환자에서 면역관문 억제제 반응성에 영향을 미치는 유전체 특성을 규명했다고 2월 8일 밝혔다.
이번 연구는 보건복지부 연구중심병원육성 R&D사업의 지원을 받아 삼성서울병원 정밀의학혁신연구소와 소화기내과가 수행한 공동연구로, 연구 결과는 국제학술지 ‘Genome Medicine’(IF 11.117) 최근호에 게재됐다.
간세포암은 일차 악성 간암의 대부분을 차지한다. 전세계적으로 암 관련 사망률의 네 번째 주요 원인이며 특히 아시아에서 높은 발병률을 보이는 것으로 알려져 있다.
면역항암치료제인 펨브롤리주맙은 간세포암의 2차 치료제로서 승인을 받았으나, 치료제의 반응을 예측하기 위한 예측 가능하고 신뢰성 있는 가늠자(바이오마커)의 식별은 임상 현장의 숙제로 여전히 남아 있다.
연구팀은 반응군과 비반응군을 구별할 수 있는 예측 가늠자의 식별을 용이하게 하기 위해 펨브롤리주맙을 투여받은 간세포암 환자 60명에 대한 통합 유전체 분석 연구를 진행했다.
이들의 암 조직 일부를 떼어내 전체엑솜염기서열(WES), RNA염기서열 및 단일세포유전체를 분석해 환자의 종양미세환경 등 유전체 특성을 밝혔다. 환자들이 치료 과정에서 면역항암치료의 효과가 달리 나타나는 근본 원인을 찾고, 환자들의 예후를 향상시킬 수 있도록 치료 가늠자를 찾기 위해서다.
연구팀은 이들 환자의 유전체를 초정밀 분석 결과를 토대로 환자들의 치료 과정을 관찰해 어떤 차이가 있었는지 살폈다. 그 결과 면역항암치료를 받은 60명의 간세포암 환자 중 치료에 반응을 보인 환자는 6명으로 전체 반응률은 10%로 나타났다.
임상병리학적 분석을 통해 여성과 면역치료제의 표적인PD-L1 유전자 보유, 낮은 호중구 대 림프구 비율(NLR)이 면역 치료에 반응하는 요인으로 확인됐다. 반면에 비반응군에서는 CTNNB1유전자의 체세포 돌연변이와 MET 유전자 증폭이 발견돼 차이를 보였다.
여기서 나아가 RNA 염기서열 분석 결과를 통해서는 T세포수용체(TCR) 신호 활성화를 통한 T세포 독성(cytotoxicity)의 수준 증가가 면역치료 반응을 유도하는 요소로 밝혀졌다.
치료 전후 말초혈액단핵세포(PBMC) 10개의 단세포 염기서열 분석 결과, 면역 항암치료에 부분적 반응 또는 안정적 반응을 보인 환자는 세포독성 CD8+ T 세포가 증가하는 반면, 비반응 환자의 경우는 CD14+ 및 CD16+ 단핵구와 호중구 관련 경로의 활성화가 증가했다.
이를 종합해 연구팀은 면역항암치료에 보다 최적화된 조건을 종양 침윤성 세포독성 T세포가 풍부하며, 활성화된 순환 CD8+ T세포가 증가한 경우, 호중구 관련 표지자가 적은 경우로 평가했다.
백용한 연구책임교수는 “이번 연구는 암환자 개개인의 종양 조직 자체의 특성과 함께 환자의 면역세포, T 세포의 성질이나 분포 역시 면역치료에 대한 반응에 매우 중요하다는 것을 알 수 있다”고 말했다.
박준오 삼성서울병원 정밀의학혁신연구소장(혈액종양내과 교수)은 “이번 연구결과는 앞으로 기존 면역치료제에 불응하는 암환자를 대상으로 차세대 면역치료법을 발굴하는데 도움이 될 것”이라며 기대감을 보였다.
