[고지혈증 특집] 지단백의 대사 생리
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[고지혈증 특집] 지단백의 대사 생리
  • 이경철
  • 승인 2009.03.25 11:00
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지단백은 콜레스테롤, 트리글리세리드, 지용성 비타민 등의 수송에 필수적인 지방과 단백의 복합체이다. 최근까지 지단백이상은 지질학자의 관심사였으나 지질 저하 치료가 동맥경화성 심혈관질환의 합병증을 유의하게 저하시킨다는 사실이 알려져, 이제 일반 내과의사에게 진단과 치료에 가장 중요한 영역이 되었다. 고지혈증환자에서 식이와 생활습관 변화에 의한 대사변화는 지질저하 치료에 도움이 된다. 안전하고 효과적이며 내약성이 좋은 약제의 개발은 지질대사 이상을 치료하는 의사에게 좋은 무기가 되었다. 따라서 실제 임상에서 지질이상의 진단과 적절한 관리는 매우 중요하다. 본문에서는 정상 지단백의 생리, 단일유전자에 의한 지단백 대사 이상의 병태생리, 지단백 대사에 대한 환경영향, 그리고 진단과 치료에 대한 실제적 접근을 설명하고자 한다.

지단백의 분류와 구성

지단백은 체액(혈장, 장액, 림프)과 조직 사이에서 지질(주로 트리글리세리드, 에스테르형 콜레스테롤, 지용성 비타민)을 수송하는 대형구상 복합체이다. 지단백의 기능은, 식이 중의 콜레스테롤, 장쇄지방산, 지용성 비타민 등의 흡수에 필수적이며, 간과 말초 조직 사이에 트리글리세리드, 콜레스테롤, 지용성 비타민의 수송, 말초 조직에서 간으로 콜레스테롤 수송 등이다.
지단백은 내부의 소수성 지질(트리글리세리드와 에스테르형 콜레스테롤)과 둘러싸고 있는 친수성지질(인지질, 비에스테르형 콜레스테롤)및 체액 교환되는 단백질로 구성되어 있다. 지단백은 밀도에 따라 다음 5가지로 구분 된다.
(1)킬로미크론
(2)초저밀도지단백(VLDL)
(3)중간밀도지단백(IDL)
(4)저밀도지단백(LDL)
(5)고밀도지단백(HDL)
이러한 지단백은 밀도 크기, 전기영동에서 이동, 단백 구성에 따라 다르다. 지단백의 밀도는 지질의 양과 입자의 단백에 의해 결정된다. HDL은 가장 작고 가장 밀도가 높으며, 킬로미크론과 VLDL은 크고 밀도는 낮다. 트리글리세리드는 주로 킬로미크론과 VLDL에 의해 수송되며, 콜레스테롤은 에스테르 형태로 LDL과 HDL에 의해 수송된다.
아포단백은 지단백 구조 형성에 필요하다. 아포단백은 또한 지단백 대사에 중요한 효소로 작용하며, 지단백의 세포막 수용체 결합을 중계한다.
아포A-I은 간과 소장에서 합성되고 HDL 입자에서 발견된다. 아포A-Ⅱ는 HDL에서 두 번째로 많은 지단백이며, HDL 입자의 2/3를 차지한다. 아포 B는 킬로미크론, VLDL,IDL,LDL을 구성하는 주 아포단백이며, 아포 B-48(킬로미크론)이나 아포 B-100(VLDL,IDL,LDL) 지단백에 각각 들어있다. 아포 B-100은 간에서 아포B048은 장에서 합성되며 동일 유전자의 mRNA편집에 의해 만들어진다. 아포 E는 킬로미크론, VLDL,IDL등에 들어있으며 크리글리세리가 풍부한 입자의 대사와 제거에 중요하다. 아포 C 계열 (아포C-Ⅰ,-Ⅱ,-Ⅲ)도 트리글리세리드 풍부 지단백 대사에 관여한다.

식이 지질의 수송(외인성 경로)

지단백 대사의 외인성경로는 식이 지질을 효과적으로 수송한다. 식이 트리글리세리드는 장내에서 췌장 리파제에 의해 가수분해 되고 담즙으로 유화되어 미셀(micelle)을 만든다. 식이 콜레스테롤과 레티놀은 장 세포에서 에스테르화(지방산의 첨가로)되어 콜레스테롤 에스터와 레티놀 에스터를 만든다. 장쇄지방산(탄소수 12개 이상)은 트리글리세리드에 결합되고 아포B,콜레스테롤 에스터, 레티놀 에스터, 인지질, 콜레스테롤 등과 킬로미크론을 만든다. 신생 킬로미크론은 장 림프로 분비되어 전신순환으로 들어가며, 간에 도달하기 전까지 말초조직에서 광범위한 대사를 받는다. 킬로미크론은 지방조직, 심장, 골격근 등의 모세혈관 내피세포 표면에 프로테로글리칸에 의해 부착되어있는 지단백 리파제(LPL)와 조우한다(그림 2), 킬로미크론의 트리글리세리드는 LPL에 의해 가소분해 되어 유리지방산을 유리하며, 순환 킬로미크론에서 전송된 아포C-Ⅱ는 LPL의 보조인자로 작용한다. 유리지방산은 인접한 근세포나 지방세포에서 산화되거나 재에스테르화 되어 크리글리세리드로 저장된다. 일부 유리지방산은 알부민에 결합하여 다른 장기 특히 간으로 수송된다. 킬로미크론은 소수성인 내부가 가수분해 되고, 표면의 친수성 지질(콜레스테롤과 인지질)이 HDL로 전송되어 입자의 크기가 감소된다. 이렇게 크기가 작아져 콜레스테롤 에스터가 풍부한 입자를 킬로미크론 잔유물이라고 한다. 잔유물 입자는 아포E가 관여된 과정을 통해 간으로 들어가 순환 중에서 신속히 제거된다. 따라서 킬로미크론 대사에 이상이 없으면 12시간 금식 후 혈중에는 킬로미크론은 존재하지 않는다.

간지질의 수송(내인성 경로)

내인성 지단백 대사경로는 간에서 VLDL,IDL,LDL의 분비와 대사과정이다. VLDL 입자는 단백 구성이 킬로미크론과 유사하나 아포B-48대신 아포 B-100을 가지며, 트리글리세리드에 대한 콜레스테롤의 비율이 높다(트리글리세리드 5mg에 콜레스테롤 1mg 정도). VLDL의 트리글리세리드는 주로 장쇄지방산의 에스테르화에서 기원한다. 간성 크리글리세리드는 아포 B-10, 콜레스테롤 에스터, 인지질, 비타민E 등과 결합하여 신생 VLDL을 만들며, 이 과정에 미크로솜 수송단백(MTP)이 관여한다. VLDL은 혈장으로 분비된 후 아포E와 아포C를 받아들인다. VLDL의 트리글리세리드는 주로 근육과 지방조직의 LPL작용으로 가수분해 된다. VLDL 잔유물이 보다 가수분해 되어 크기가 줄어들면 콜레스테롤과 트리글리세리드의 양이 비슷한 IDL이 된다. 간은 40~60%의 VLDL 잔유물과 IDL을 아포 e가 결합하는 LDL 수용체를 통해 제거한다. 나머지 IDL은 간리파제의 작용으로 LDL이 되어 제거된다. 이 과정에서 입자중의 트리글리세리드 댑분은 제거되고 아포B-100을 제외한 아포단백은 다른 지단백으로 전송된다. LDL중의 콜레스테롤은 대부분의 사람에게 혈장 콜레스테롤의 70% 에 이른다. 순환 LDL의 약 70%는 간의 LDL 수용체에서 세포내 이입(endocytosis)에 의해 제거된다. 지단백 (a)[Lp(a)]는 LDL과 지질 및 단백 구성이 유사하나, 지단백(a)[apo(a)]라고 하는 다른 단백을 가지고 있다. 아포(a)는 간에서 생산되며 이황화결합으로 아포 B-100과 결합되어 있다. Lp(a)가 순환에서 제거되는 기전은 아직 불명하다.

HD대사와 콜레스테롤 역수송

모든 유핵세포는 콜레스테롤을 합성할 수 있으나, 효과적으로 대사하여 체내에서 제거할 수 있는 유일한 장기는 간이다. 콜레스테롤 제거의 주 경로는 담즙으로 직접 배출과 담즙산을 통한 간접 배출이다. 말초세포에서 HDL을 간으로의 콜레스테롤 수송은 콜레스테롤 역수송이라고 한다.
신생 HDL은 장과 간에서 합성된다. 새로이 합성된 원반형의 HDL 입자는 아포 A-I과 인지질(주로 레시틴)로 구성되어 있으며, 막 단백인 APT-결합 카세트단백A1(AGCA1)의 작용으로 말초조직에서 에스테르화되지 않는 콜레스테롤 및 인지질을 받아들인다. HDL 입자에 들어온 콜레스테롤은 HDL과 결합된 혈장 단백레시틴-콜레스테롤 아실전이효소(LCAT)의 작용으로 에스테르화 된다. HDL은 더 많은 콜레스테롤을 받아 구형이 되고, 킬로미크론과 VLDL의 지방분해 과정에서 아포단백과 지질을 받아들인다.
HDL 콜레스테롤은 직접 및 간접 경로로 간으로 수송된다. HDL 콜레스테롤 에스터는 CETP를 통해 트리글리세리드와 교환하여 아포 B함유 지단백에 수송된다. 이 콜레스테롤 에스터는 LDL 수용체를 통한 세포내 이입과정으로 순환에서 제거된다. HDL 콜레스테롤은 지방을 세포에 선책적으로 수송하는 세포표면 수용체인 청소수용체 BI(SR-BI)을 통해 간에 직접 유입된다.
HDL 입자는 지방과 단백을 지단백과 세포에 전송하여 혈장 내에서 광범위한 재구성이 일어난다. 예를 들어 CETP를 통한 지질 교환이 일어나면 트리글리세리가 풍부한 HDL은 HL의 기질이 되어 트리글리세리가 풍부한 HDL은 HL의 기질이 되어 트리글리세리드와 인지질이 가수분해 되어 소형 HDL 입자를 만든다.

지단백 대사이상의 종류는 수많이 있으며 여기서는 그 종류만 소개하고 자세한 설명은 각론에서 다루어 질 것이다.
이에는ApoB 함유 지단백 생합성의 일차적 이상에 의한 혈장 콜레스테롤 저하(원인 발견), 무베타지단백혈증, 가족성 저베타지단백혈증, ApoB 함유 지단백 대사의 일차적 이상에 의한 혈장 콜레스테롤 증가(원인 발견), 지단백리파제와 ApoC-Ⅱ 결핍(가족성 킬로미크론혈증 증후군, 1형 고지단백혈증), 간리파제 결핍증, 가족성 이상베타지단백혈증(3형고지단백혈증),가족성고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia, FH), 상염색체 열성 고콜레스테롤혈증, Wolman diease와 콜레스테롤 에스터 축적질환, 시토스테롤혈증, ApoB 함유 지단백대사의 일차적 이상(원인불명), 가족성고트리글리세리드 혈증, 가족성복합고지혈증(familialcombined hyperlipidemia, FCHL), 다인자 고콜레스테롤혈증, HDL 대사의 유전적 이상(원인 발견), Apo A-I 결핍증과 Apo A-I 변이, Tangier병, LCAT결핍증, CETP결핍증, HDL 대사의 원발성 이상(원인 불명), 일차성 저알파지단백혈증, 가족성 고알파지단백혈증 등이 속하며 지단백 대사의 이차성 이상으로는 비만, 당뇨병, 갑상선 질환, 신장질환, 간질환, 알코올, 에스트로겐, 글리코겐 축적 질환, 쿠싱증후군, 약제등이 속한다.
<가톨릭의대 내과 김재형 교수>

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