mTOR 표적항암억제제 반응성 예측 바이오마커로 활용 가능
유방암 표적항암치료제 중 하나인 mTOR 억제제의 효과를 낮추는 인자가 새롭게 규명됐다.
강남세브란스병원에서 근무 중인 연세대학교 의과대학 의생명시스템정보학교실 빈진혁 교수는 네덜란드 암연구소 Lodewyk Wessels 교수와 함께 유방암 치료제 mTOR(mammalian target of rapamycin) 억제제에 대한 임상적 유의미성을 가지는 저항성 인자를 규명한 논문을 발표했다. 이 논문은 기초의학연구 분야 저명한 국제학술지 ‘Journal of Experimental Medicine’에 게재됐다.
mTOR는 세포 주기 조절, 세포 성장 등에 관여하는 단백질이다. mTOR가 정상적인 수준에서는 세포 성장과 발달을 돕는 중요한 역할을 하지만 비정상적인 활성화 상태에서는 세포내 암 신호전달 통로가 돼 암세포의 성장도 돕게 된다. 이러한 기전을 적용한 mTOR 억제제는 세포의 신호전달을 방해하고 세포 성장을 억제하는 특성이 있어, 최근에는 유방암을 포함해 신장암과 폐암 등 다양한 암종에서 표준치료법으로 활용되고 있다.
다만 mTOR 억제제 또한 다른 항암제와 마찬가지로 장기 처방 시 암세포가 후천적으로 저항성을 획득한다는 한계가 있다. 저항성이 생기면 약을 투여하더라도 암세포의 성장을 막을 수 없어 치료 효과가 떨어지게 되는 것이다. 그간 mTOR 억제제 저항 매커니즘을 밝히기 위한 많은 연구가 수행돼 왔으나, 실제 인체 내 환경과는 동떨어진 세포주를 활용해 수행됐다.
이에 연구팀은 생쥐실험을 통해 면역세포와 기저세포 등 다양한 세포가 암세포 주위에 존재하는 실제 인체 내 환경과 유사한 환경에서 mTOR 억제제에 대한 저항성 연구를 수행했다. 사람에게서 실제 암이 생성되는 과정을 모사해 유전자 변이를 통해 생쥐에서 자발적으로 유방암이 발생하도록 유도했다. 이러한 과정을 통해 암이 생긴 쥐에 mTOR 억제제를 장기간 투여해 저항성이 발생하는 과정에서 시료를 채취, 생물학적 개체의 전체 유전자 및 단백질을 총체적이고 통합적으로 분석하는 다중오믹스(Multi-Omics) 연구기법으로 전체 유전자 및 단백질의 변화를 추적했다.
이 과정에서 연구팀은 MYC라는 유전자가 mTOR 억제제에 대한 저항성을 획득한 암세포에서만 특이적으로 증폭이 일어나면서 암세포 내·외부적으로 항암제 저항성과 관련된 다양한 변화를 수반하는 것을 발견했다. 특히 mTOR 억제제의 주된 기능인 단백질 번역 억제 효과를 상쇄시키며, 암세포 주변으로 면역 세포가 침투하는 것을 억제하는 것이 관찰됐다. 더불어 연구팀은 시험관 실험 및 동물 실험을 통해 MYC 유전자가 실제로 mTOR 억제제에 저항성을 유도하는 것을 입증하고, 실제 mTOR 억제제를 처방받은 유방암 환자에서도 이러한 연관성이 나타나는 것을 확인했다.
빈진혁 교수는 “MYC가 생체 내에서 mTOR 억제제의 주요 저항인자라는 것을 확인했다”며 “이를 실제 유방암 환자 데이터에서 연관성을 입증함으로써 MYC가 mTOR 억제제 반응성을 예측하는 바이오마커로 기능할 수 있음을 시사한다”고 말했다. 그는 이어 “MYC 유전자 및 단백질의 정량적 측정 결과를 바탕으로 mTOR 억제제 효과가 없는 환자를 예측 선별함으로써 불필요한 처방을 줄이는 데 기여할 수 있을 것으로 기대한다”고 덧붙였다.
