관절염 회복 열쇠 찾았다
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관절염 회복 열쇠 찾았다
  • 오민호 기자
  • 승인 2020.05.28 17:41
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3만개 유전자 고속 스크리닝 통해 3가지 후보 물질 발굴
가톨릭의대 감완욱 교수팀, ‘Journal of Clinical Investigation’ 발표

국내 연구팀이 관절염 회복을 돕는 유전자를 도출하고 바이오마커로서의 가능성을 제시했다.

가톨릭대학교 의과대학 창의시스템의학연구센터장 김완욱 교수(교신저자), 공진선 연구원(제 1저자), 조철수 교수팀은 관절염이 스스로 좋아지는 점에 착안해 그 원인과 이를 주도하는 핵심적인 생체물질을 알아낼 경우 생체리듬에 따라 균형 잡힌 부작용 없는 치료방법이 될 것이라고 가정하고 연구를 진행했다.

연구팀은 콜라겐 유도성 관절염을 심하게 앓고 나서 저절로 좋아진 생쥐의 관절조직을 얻은 후 3만개 이상의 유전자(전사체, transcriptome)를 RNA 서열분석 방법으로 한번에 분석했다.

왼쪽부터 가톨릭대학교 의과대학 창의시스템의학연구센터장 김완욱 교수(교신저자), 공진선 연구원(제 1저자)
왼쪽부터 가톨릭대학교 의과대학 창의시스템의학연구센터장 김완욱 교수(교신저자), 공진선 연구원(제 1저자)

이후 시간 경과에 따른 유전자 발현의 변화를 조사하고 단백질-단백질 상호작용 네트워크를 구축했다. 이를 통해 관절염의 자연치유를 주도하는 85개의 후보유전자를 선별했으며 다양한 분석과 세포배양실험을 통해 그동안 관절염에서 그 기능이 밝혀지지 않은 단백질인 인테그린(Itgb1), 알피에스-3(RPS3), 이와츠(Ywhaz)라는 핵심 유전자 3개를 최종 선정했다.

선정된 세 가지 유전자는 질병이 호전된 관절조직에서 현저히 발현이 증가됐고 T세포(regulatory T cells)와 M2 대식세포에서 주로 생성됐다.

또한 세 가지 유전자에 대한 재조합 단백질을 배양된 비장세포, 대식세포, 활막세포 등에 처리하였을 때 염증을 증가시키는 사이토카인(IL-6, TNF-알파)은 감소시키는 반면 항염작용이 있는 사이토카인(IL-10)은 증가한 것을 확인했다.

이는 세 가지 후보물질인 인테그린, 알피에스-3, 이와츠가 병든 면역세포의 흥분을 억제하는 효과가 있다는 것.

특히 세포배양실험에서 3가지 후보물질 가운데 ‘이와츠(Ywhaz)’의 항염효과가 가장 강력한 것을 확인한 연구팀은 관절염 모델 동물에서 이와츠의 치료효과를 조사했다.

이와츠 유전자가 관절염의 진행과 악화를 현저히 억제
이와츠 유전자가 관절염의 진행과 악화를 현저히 억제

 

그 결과 이와츠 유전자가 탑재된 아데노바이러스를 두 차례 관절 내에 주사한 생쥐에서는 관절염의 진행과 악화가 현저히 억제됐고 관절조직, 림프절, 비장조직 등에서 염증유도성 사이토카인(IL-6, TNF-알파, IL-17)의 발현이 크게 감소됐다.

결과적으로 ‘이와츠’가 강력한 항염효과를 가지고 있고 류마티스 관절염 치료를 위한 우수한 표적이 될 수 있다는 것이 확인된 것.

또한, 65명의 류마티스 관절염 환자의 소변에서 항류마티스 약물로 치료하기 전과 치료 후 6개월 동안 연속적으로 이와츠의 농도를 측정한 결과 치료 효과가 우수한 반응을 보인 환자의 경우 증상 호전과 함께 이와츠의 농도가 상승했다는 점이 밝혀졌다.

반면, 관절염이 부분적으로 좋아지거나 전혀 좋아지지 않은 환자에서는 각각 이와츠의 농도가 변화가 없거나 오히려 감소했고 결국 이와츠가 인체 내에서 관절염의 완화상태를 반영할 수 있는 바이오 마커로서 활용될 수 있다고 연구팀은 확신했다.

그 동안 의학계는 관절염을 포함해 염증을 악화시키는 원인을 찾아내 이를 억제하는 약물을 개발하기 위해 노력해 왔다. 그러나 이 억제약물들은 염증뿐만 아니라 정상적인 면역체계도 손상시켜 저항력을 떨어뜨려 바이러스 감염 등이 생기는 부작용을 가져왔다.

연구팀은 이번 연구를 통해 관절염이 심할 때 관절을 보호하고 회복시키는 핵심적인 자연치유물질인 인테그린, 알피에스-3, 이와츠를 발굴하고. 특히 이와츠가 간단한 피검사나 소변검사를 통해 관절염의 회복을 미리 예측할 수 있는 새로운 바이오마커로 활용이 가능할 것으로 기대했다.

김 교수는 “이번 결과를 활용하여 관절염 환자의 재발과 회복에 대해 정확히 예측 가능한 바이오마커 평가 시스템을 구축하고 부작용을 최소화할 수 있는 새로운 치료제를 개발해 관절염이 완전관해 되는 날이 오기를 기대해 본다”고 밝혔다.

한편, 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 리더연구지원사업의 지원을 받아 수행됐으며 연구결과는 기초의학 국제학술지 저널 오브 클리니컬 인베스티게이션(Journal of Clinical Investigation)’온라인판에 5월 14일 발표됐다. 이외에도 ‘네이처 리뷰 류마톨로지(Nature Reviews Rheumatology)’에 하이라이트 이슈로 선정됐다.


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