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PDK4 억제제, 당뇨 완치 정조준
경북대병원 이인규 교수팀 인슐린 저항성과 당뇨병 근본 치료 새 표적 제시
2019년 01월 18일 (금) 09:44:51 최관식 기자 cks@kha.or.kr
   
▲ 이인규 교수
미토콘드리아 효소인 PDK4(피루브산 탈수소효소 키나아제, pyruvate dehydrogenase kinase 4) 억제제가 향후 유망한 당뇨병 치료제로 사용될 수 있다는 연구결과가 나왔다.

경북대병원 내분비대사내과 이인규 교수팀이 비만 상태에서 근육의 미토콘드리아-소포체 상호작용의 증가가 미토콘드리아 칼슘의 증가를 초래하고, 이로 인해 미토콘드리아 기능 부전을 유발함으로써 인슐린 신호전달을 억제함을 규명했다.

이 과정에서 PDK4가 미토콘드리아-연관 소포체막의 형성을 제어하는 핵심 역할을 하며, 이를 억제함으로써 미토콘드리아-소포체 상호작용을 제어, 미토콘드리아 기능을 개선하고 인슐린 저항성과 당뇨병을 근본적으로 치료할 수 있는 새로운 표적을 제시했다.

따라서 PDK4 억제제가 향후 유망한 당뇨병 치료제로 사용할 수 있음을 입증한 셈이다.

   

PDK4 증가에 의한 미토콘드리아-소포체 상호작용 증가와 인슐린 저항성 발생

비만 상태에서 근육조직의 PDK4 발현이 증가되고, 이로 인해 미토콘드리아와 소포체 간의 상호작용이 증가해 소포체에서 미토콘드리아로의 칼슘 이동이 증가한다. 미토콘드리아 내의 과도한 칼슘 축적은 미토콘드리아 기능 부전을 초래하고 그 결과로 인슐린 저항성이 발생한다.

국내 당뇨병 환자는 꾸준히 증가해 30세 이상 성인 7명 중 1명(14.4%)에 달한다. 현재 처방되는 약물요법으로는 증세 관리에 그칠 뿐 근본적인 치료가 불가능한 실정이다.

이인규 교수팀은 세포소기관으로부터 당뇨병의 원인과 치료법을 찾아내기 위해 연구에 착수, 근육에서 미토콘드리아 효소인 PDK4가 세포소기관을 조절해 인슐린 저항성이 유발됨을 증명한 것이다.

이번 연구 결과 비만 동물의 근육에서 PDK4가 증가하면 미토콘드리아와 소포체 사이의 연결이 과도하게 증가하며 이 네트워크를 통해 미토콘드리아로 칼슘 유입이 증가하면서 미토콘드리아 기능 부전과 인슐린 저항성이 생기는 것이 확인됐다.

실제로 PDK4가 결핍된 생쥐에서 미토콘드리아-소포체의 상호작용이 억제돼 근육의 인슐린 저항성이 개선됐다.

이인규 교수는 “지난 연구에서 PDK4를 억제해 간의 포도당 생성을 제어한 데 이어 이번 연구에서 PDK4를 억제해 근육의 인슐린 저항성을 개선시켰다”며 “현재 PDK4를 선택적으로 억제하는 약물을 몇 가지 개발해 테스트 중이며, 향후 신규 당뇨병 치료제 개발을 지속할 계획”이라고 밝혔다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부‧한국연구재단 기초연구사업(중견연구, X프로젝트), 바이오‧의료기술개발사업 지원으로 수행됐으며 당뇨병 분야 최고 권위지인 당뇨병(Diabetes) 12월6일자에 ‘PDK4 Augments ER-Mitochondria Contact to Dampen Skeletal Muscle Insulin Signaling During Obesity’란 제목으로 게재됐다. 

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