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방광암 항암치료용 BCG 약물 특허 출원
중앙대병원 비뇨의학과 장인호‧지병훈 교수팀
선천면역 회피 유전자 재조합 BCG 개발…국제저널 BBRC에 논문 게재
2019년 01월 10일 (목) 01:11:51 오민호 기자 omh@kha.or.kr

중앙대학교병원(병원장 김명남) 비뇨의학과 장인호·지병훈 교수팀이 최근 방광암 항암치료에 효과적인 BCG 백신 약물을 개발하고 국내 특허를 출원했다.

장인호·지병훈 교수팀은 연구를 통해 BCG 백신의 내성 관련 기전을 밝혀내고 방광암 치료에 있어 BCG 백신의 부작용을 줄이면서 항암치료의 효율을 증대시킬 수 있는 내재화율이 높은 항암치료용 재조합 BCG(Bacillus Calmette-Guérin) 약물을 개발하는데 성공했다.


   

▲장인호 교수

   

▲지병훈 교수

방광암의 대부분은 암의 진행 단계가 방광 점막이나 점막 하층에만 국한된 ‘표재성 방광암(비근침윤성 방광암)’으로 종양세포가 근육까지 침투하지 않아 ‘경요도 방광암 절제술’로 초기 치료가 가능하지만, 재발률이 높아 재발을 낮출 수 있는 방법으로 결핵 예방 백신인 ‘BCG(Bacillus Calmette-Guérin) 항암치료요법’이 표준항암면역요법으로 시행돼 왔다.

‘BCG 방광암 항암치료요법’은 결핵균의 자연감염 효과를 모방해 만든 약독화(弱毒化)한 생백신인 BCG 백신을 방광 내 주입하는 방법으로 방광암 재발률을 낮추는 효과가 있는 것으로 알려져 있다.다만 백신의 방광 내 주입으로 인해 결핵균에 대한 자연적인 인체의 면역기전이 작용해 방광염, 혈뇨 등의 부작용이 생기는 경우가 있을 뿐만 아니라, 우리 몸에서 BCG 백신을 거부해 방광암 재발을 낮추기 위한 효과 또한 경감시키는 것으로 확인돼, BCG 치료에 따른 부작용 및 내성 등의 문제가 극복해야 될 과제로 남아있었다.

이런 가운데 이번에 중앙대병원 비뇨기과 장인호‧지병훈 교수팀이 방광암세포의 억제 효과가 우수하고, 방광 내 BCG 주입 시 발생할 수 있는 부작용을 최소화할 수 있는 약물을 개발함에 따라 향후 방광암 치료에 유용하게 활용할 수 있는 것으로 기대되고 있다.

장인호‧지병훈 교수팀은 연구를 통해 BCG의 방광 내 주입 시 선천면역 반응에 의한 항생물질 중 하나인 ‘항균펩타이드(Antimicrobial Peptides; AMPs)’의 분비 작용으로, 주입된 BCG의 효능이 저하된 것을 확인하고, BCG로 유도된 ‘항균펩타이드’는 세포내 신호 전달을 매개하는 ‘미토겐 활성화단백질 키나아제(Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK)’ 경로를 통해 발현되는 것을 확인했다.

또한 연구진은 BCG 주입에 따른 세포내 신호 전달을 위한 수용체로서 병원체를 인지하는 단백질인 ‘톨유사수용체(Toll-like receptors, TLRs)’가 관여하며, 이중 ‘톨유사수용체2(TLR2)를 통해  ‘MAPK’ 경로 활성화 중 단백질 ‘세포외신호조절인산화효소(Extracellular signal-Regulated Kinase, ERK1/2 또는 MEK)'가 중간 매개체로 작용함을 밝혀냈다.

그 결과 연구팀은 TLR2 수용체를 차단하여 MAPK 경로를 비활성화함으로써, BCG의 세포내 내재화를 막는 항균펩타이드의 발현을 억제하고, 중간 매개체인 ERK 단백질에 억제제를 사용하여 TLR2-MAPK 경로를 차단함으로써 BCG 항암효과를 증대시킬 수 있음을 실험을 통해 확인해 선천면역 회피 유전자 재조합 BCG 개발에 성공했다.

중앙대병원 비뇨의학과 장인호 교수는 “이번에 개발된 방광암 항암치료 재조합 BCG 약물은 ‘항균펩타이드’의 분비 작용 회피를 유도하는 유전자를 추가함으로써 면역요법 효과가 개선된 BCG 균주를 생성해 방광암 세포에 대한 높은 내재화율 뿐만 아니라, 항암 사이토카인의 분비를 증가시켜 기존의 BCG 대비 더 적은 양으로도 방광암 치료 효과를 나타낼 수 있어, 방광 내 BCG 주입 시 문제되는 부작용을 최소화하며 방광암 치료 효능 증대 및 재발 방지에 유용하게 사용될 수 있다”고 말했다.

한편 중앙대병원 비뇨의학과 장인호·지병훈 교수팀의 이번 연구 논문은 SCI급 국제학술지 ‘생화학 생물리학 연구학회지 BBRC(Biochemical and Biophysical Research Communications)’ 최신호에 게재됐다.
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